Coreceptors and their role in HIV infection

HIV could infect a human in two different ways. Trans-infection means the infection of CD4⁺ T cells via infectious synapse with dendritic cells (DC) where different receptors (e.g. DC-SIGN) or exosomes are involved. The other possibility is called cis-infection and leads to the direct infection of DC’s. Infected DC’s could act as a viral reservoir in vivo [1].

The infection of a cell with HIV needs the receptor CD4 and a coreceptor. CCR5 and CXCR4 play the crucial coreceptors in vivo even though other coreceptors were defined in vitro. CD4 is mainly expressed on T cells, monocytes, macrophages and subtypes of DC’s [2].

In the early phase of an HIV infection are mainly CCR5 using HIV called R5 virus detectable whereas in the late phase of the infection a shift to CXCR4 using HIV (called X4 virus) can be observed. It also known that dual-tropic viruses exists which can use CCR5 as well as CXCR4 as coreceptor.

After the attachment of HIV to a target cell via gp120:CD4 interaction the V3 loop together with the β-19 strand and the bridging sheet of the gp120 protein will bind to the coreceptor following a conformational change. After the binding of the V3 loop the gp41 protein of HIV will penetrate the cell membrane and the virus will fusion with the cell and introduce the capsid into the cell [2,3].

The use of CCR5 or CXCR4 as coreceptor depends on the amino acid sequence and the charge of the V3 loop. The V3 loop and both coreceptors are charged on the basis of acidic and basic amino acids as well as post-transcriptionally modifications. From this follows that electrostatic interactions are mainly involved within the binding of the V3 loop to a coreceptor. It is known that R5 viruses have a lower net charge in the V3 loop than X4 variants [2].

There are different prediction tools to identify the coreceptor usage. An early method is the 11/25 rule which predict the usage on the basis of basic amino acids on the positions 11 and 25 within the V3 loop. Other tools use more complex statistical models. The most popular tools are WetCat, WebPSSM and geno2pheno_[coreceptor]. The geno2pheno_[coreceptor] is based on the statistical model SVM (support vector matrices) whereas WebPSSM use position-specific scoring matrices (PSSM). WetCat use decision trees, SVM and the charge rule 11/25 [2]. The prediction of coreceptor usage plays an important role within the retroviral therapy called HAART cause of the new drug class called entry inhibitors but also within the determination of the infection status [2]. The new drug class will be discussed in further blog articles on this page.

  

 

 

 

 

 

[1]           Dong, C.; Janas, M. A.; Wang, J-H.; Olson, W. J. and Wu, L. Characterization of human immunodeficiency virus type 1 replication in immature and mature dendritic cells reveals dissociable cis- and trans-Infection. Journal of Virology 81, 11352-11362 (2007)

 

[2]           Jäger, H. Entry Inhibitoren. Neue Formen der HIV-Therapie. ISBN 978-3-540-78357-2. Springer (2008 )

[3]           Levy, A. J. HIV and the Pathogenesis of AIDS, 3th edition. ISBN 978-1-555-81393-2. ASM Press Washington DC (2007)

“HIV-Lüge” – wissenschaftliche Fakten anstatt Weltverbesser-Beiträge

In etlichen Blogeinträgen wird die Infektion von HIV (human immunodeficiency virus), sogar die Existenz des Viruses verleugnet und somit die Schwere dieser Infektionskrankheit herunter gespielt. Manche Beiträge argumentieren zwar mit wissenschaftlichen Fakten, jedoch sind die Interprationen dieser Fakten teilweise falsch und ohne Begründung, ja teilweise sogar lächerlich.

Einige argumentieren, dass die Reverse Transkriptase (RT) in nicht mit HIV infizierten humanen Zellen gefunden wurde. Es ist jedoch nicht angegeben, ob es sich um Enzymaktivität oder Gensequenzen handelt. Es sei hier gesagt (Wie schon in einem frühren Beitrag meinerseits), dass bis zu ca. 7 %  des menschlichen Genoms aus sogenannten endogenen retroviralren Sequenzen besteht und auf frühere Infektion von Retroviren und die Intregration von viraler DNA in das humane Genom hinweisen.

Jede Zelle besitzt im Nucleus selber eine Reverse Transcriptase die sogenannte human telomerase reverse transcriptase (hTERT). Jedoch ist diese dafür verantwortlich die Telomere, die sich bei der Replikation des Genoms verkürzen, wieder zu verlängern. Die hTERT ist spezifisch für eine kleine sich wiederholende Sequenz (5′-TTAGGG-3′) und die virale Sequenz von HIV besteht, wenn wundert es, nicht aus mehreren hundert Wiederholungen der Sequenz TTAGGG. Wer es nicht glaubt darf gerne auf Pubmed.com nachsehen. Ein weiteres Problem besteht darin, dass die virale RT kein Proof-reading system besitzt und somit eine hohe Fehlerrate beim Einbau von Nukleotiden aufweist. Jedoch bleibt die Telomer-Sequenz immer TTAGGG…

Ein weiteres Indiz dafür, dass HIV existiert, ist die genetische Diversität, die zwischen denn einzelnen Gruppen (M, N, O) bis zu 35% beträgt. Woher kommen die isolierten DNA-Sequenzen mit dieser hohen genetischen Diversität? Da die genetische Diversität zwischen Menschen und Schimpansen nur ca. 1.2 – 2% beträgt, erscheint es mir ehrlich gesagt unwahrscheinlich, dass in den Menschen Sequenzen von gleichen Genen vorkommen, die sich bis 35% unterscheiden.

Eine weitere Geschichte ist die Isolierung von AIDS-Viren. Es gibt keine AIDS Viren. AIDS (Aquired immunodeficiency syndrome) ist ein Syndrom, dass heisst ein Krankheitsbild. AIDS wird diagnostiziert, wenn die CD4+ T -Zellzahl unter 200 pro Mikroliter Blut ausfällt und HI-Viren durch ELISA, Immunoblot oder RT-PCR nachgewiesen werden können. Jedoch ist die Diagnostik von HIV eine andere sehr intereassante und gleichzeitig komplizierte Thematik. Also weiterhin viel Spass nach der Suche von AIDS-Viren.

Warum lassen sich den HI-Viren nicht so einfach isolieren? Durch sehr sensitive Methoden, wie die RT-PCR kann virale RNA während einer Infektion nachgewiesen werden. Die Anzahl der viralen RNA und der infektiösen Partikel im Blut hängt jedoch sehr stark mit dem Immunsystem zusammen. Man unterscheidet dabei zwischen long-term non-progressor, rapid progressor und normal progressor. Dabei sind genetische Umstände, sogenannte Host genetic susceptibility (e.g. MHC-II Varianten und CCR5 Mutationen), genetische Diversität von HIV und weitere Einflüsse (e.g. Coinfektionen mit HSV oder Antikörper, die den Eintritt von HIV in die Zellen durch die Bindung vom Antikörper an den FcR der Zelle fördern kann) verantwortlich.

Die Isolierung von infektiösen Partikeln erweist sich als schwer, da während der latenten Phase oder bei HAART Therapie der sogenannte viral load auf ein nicht detektierbares Level reduziert wird. Es kann sogar sein, dass virale RNA, die in einer um ein vielfaches höhren Anzahl im Blut vorhanden ist, nicht mehr detektierbar ist. Jedoch bleibt die Isolierung von proviraler DNA immer gleich, da die im menschlichen Genom eingebaute virale DNA nicht beeinflusst wird.

Zusätzlich ist die Infektiösität von freien HI-Viren kleiner, als an Zellen (e.g. DC-SIGN von DC) angeheftete Viren.

HIV ist eine komplexe Infektionskrankheit, die nicht nur mit virologischen Erklärungen definiert werden kann. Die Problematik ist weitgehend umfassender und es müssen weitere Bereiche mit einbezogen werden, so zum Beispiel Genetik, Immunolgie, Epidemiologie, klinische Erfahrungen etc. HIV nur aus einem Blickwinkel anzusehen beruht auf einem veralteten Prinzip Infektionskrankheiten zu definieren und die koch’schen Postulate sind nicht auf jede Infektionskrankheit anzuwenden, da sich nicht jede Infektionskrankheit nach den einfachen Verhaltensmuster von bakteriellen Infektionen verhält. Ein weiteres Beispiel dafür sind Prionen. 

Die Existenz von HIV zu verleugnen, beruht nach meinen Ansichten darauf, dass die unbequeme Thematik umgangen wird und aus Bequemlichkeit, sich der Thematik nicht in einer gesamthaften Betrachtung zu widmen. Jedoch führt diese Art und Weise , neben dem gefährlichen Effekt, dass diese STD nicht mehr ernst genommen werden könnte, nicht zum erwünschten Ziel, HIV vollumfänglich zu begreifen, auch wenn eine Heilung vielleicht nie möglich sein wird.

 

Literatur:

Levy A. J. HIV and the Pathogenesis of AIDS, 3th edition. ASM Press Washington DC (2007)

Nature Reviews Immunology

Nature Reviews Molecular Cell Biology

HIV – Die Entdeckung eines neuen Virus…

AIDS wurde zum ersten Mal in den USA 1981 entdeckt. Das ein Retrovirus AIDS verursacht, wurde erst 2 Jahre später, im Jahre 1983 postuliert. Wissenschaftler vom Pasteur Institut entdeckten damals die Aktivität eines Enzyms aus einer Lymphknotenprobe eines Patienten, der an einer persistenten Lymphadenopathie. Das Enzym, eine Reverse Transkriptase, welches nachgewiesen wurde, kommt natürlicherweise nicht im menschlichen Körper vor. Die Reverse Transkriptase kommt nur in Retroviren und manchen DNA-Viren vor. Zuerst glaubte man, dass HTLV (human T-cell leukemia virus) AIDS verursacht, ein schon dazumal bekanntes Retrovirus. Der Vergleich der Symptomatik des HTLV und des neuen Virus ergaben jedoch ein ganz klares Indiz, dass das neue Virus nicht HTLV sein kann. Ein wichtiger Hinweis war, dass das neue Virus keine Transformation der Zellen bewirkte im Gegensatz zu HTLV. Dies musste teilweise revidiert werden, da eine Studie von 1999 (Mitsuasyu, R.) einen klaren Zusammenhang von Krebs in HIV-infizierten Personen feststellte. Dem Virus wurde danach HIV (human immunodeficiency virus) genannt.

Bis heute sind laut der WHO ca. 39 Millionen Menschen weltweit mit HIV infiziert. Am schlimmsten ist die Situation in Zentralafrika, wo die Prävalenz bis zu 50% sein kann (Abschätzungen WHO). Retroviren sind aber keinesfalls eine neuzeitliche Erscheinung. Als das Genom des Menschen entschlüsselt wurde konnte beobachtet werden, dass ca. 8% des gesamten Genoms des Menschen sogenannte endogene retrovirale Sequenzen sind (ERV-L) und auf frühere Infektionen von Retroviren hinweisen [1]. Retroviren bauen ihr Genom in die DNA der Zelle ein. Dies ist einer der wichtigsten Gründe, weshalb eine Therapie und Impfung das Virus nicht ganz eliminieren kann.

In den nächsten Blogeinträgen wird die Klassifizierung und Epidemiologie von HIV diskutiert.

__________________________________

Quellen:

[1]    Bénit L et al. ERV-L elements: a family of endogenous Retrovirus-like elements active throughout the evolution of mammals. Journal of Virology 74; 3301-3308 (1999)

Levy J. HIV and the Pathogenesis of AIDS. 3th Edition; ASM Press; American Society for Microbiology

WHO, World Health Organisation Homepage